El 30 de julio de 1502, Cristóbal Colón arribó a las costas de Honduras en su cuarto y último viaje por el continente americano. Dos décadas más tarde, comenzaría la conquista del territorio hondureño por orden de Hernán Cortés.
Cortés encomendó dicha tarea a Cristóbal de Olid quien lo traicionó cuando se trasladó a Cuba y se puso de acuerdo con el enemigo de Cortés: Diego de Velázquez, debido a ello, Olid pagó con su vida.
Para cuando se dio el arribo de los españoles, la ciudad maya de Copán ya estaba deshabitada, los conquistadores encontraron a las demás sociedades prehispánicas los lencas, los tolupanes, los pech, los tawahkas, los chortis y los sumos dominando la región de Honduras.
Los conquistadores españoles combatieron la resistencia indígena con cuatro acciones principales:[3]
* En 1524 Hernán Cortés conquistó Trujillo y el Valle de aguán derrotando a los caciques Pizacura y Mazatl.
* En 1526 Diego López de Salcedo luchó en la parte oriental del país en Olancho derrotando al cacique Benito (señor de Silca) quien fue lanzado a una jauría que le dio la muerte.
* En 1530 Alonso de Cáceres combatió la parte central y Occidental de Honduras en Copán venció al cacique Copán Galel en el actual ocotepeque y también al cacique Lempira.
* En 1536 Pedro de Alvarado combatió en el río de Ulúa y el Valle de Sula y derrotó al cacique Cicumba.
La conquista de Honduras tradicionalmente se considera culminó a finales del año de 1537 con la derrota de los Lencas particularmente con la muerte de Lempira a manos de los españoles.
El proceso de resistencia indígena no fue de gran intensidad pero sí de las más largas de América pues perduró hasta el siglo XIX. - Después de 1537, Honduras pasó a formar parte de la Capitanía General de Guatemala. En la ciudad de Gracias estuvo durante un tiempo la sede de la Real Audiencia de los Confines.
Tras la conquista la población nativa en Mesoamérica se redujo en un 80% debido a las enfermedades europeas, las guerras y la desaparición de la estructura social existente.
Durante el período colonial se formaron nuevas sociedades que se superpusieron o sumaron a las demás sociedades indígenas anteriores. Los esclavos africanos traídos por los europeos dieron lugar a tres etnias, los garífunas, los misquitos y los creoles.
Los colonizadores españoles trajeron africanos para que los ayudaran en la colonización, formaron dos etnias:
* Los garífunas son el resultado de la mezcla de los indígenas caribes con esclavos negros naufragados de los barcos europeos o capturados durante las incursiones caribes contra los asentamientos españoles, ingleses o franceses.
* Los misquitos, son producto de una mezcla social y biológica de tawahkas (sumos), africanos y europeos.
Los colonizadores ingleses quines habitaron las Islas de la Bahía también trajeron personas africanas para que los ayudaran en su conquista, son llamados creoles:
* Los esclavos africanos ingleses formaron un grupo étnico separado con su propia cultura y lengua, que en Honduras se llama creole, y se establecieron principalmente en Islas de la Bahía.
A fines del siglo XVIII Honduras (llamada Comayagua en esa época, por el nombre de la ciudad que era entonces su capital) fue erigida en Intendencia mediante la unificación de varios corregimientos y alcaldías mayores. De 1812 a 1814 y de 1820 a 1821, durante la vigencia de la Constitución de Cádiz, formó parte de la Provincia de Guatemala. La Alcaldía Mayor de Tegucigalpa se separó del Intendencia de Comayagua (por Real Cédula de 24 de enero de 1818) en 1818.
